Auf maschinellem Lernen basierende Vorhersage der Überlebensprognose bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 13532 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Den aktuellen Prognoseinstrumenten für Plattenepithelkarzinome des Ösophagus (ESCC) fehlt die nötige Genauigkeit, um individuelle Patientenmanagementstrategien zu ermöglichen. Um dieses Problem anzugehen, wurde diese Studie durchgeführt, um ein Vorhersagemodell für maschinelles Lernen (ML) für das Überlebensmanagement von ESCC-Patienten zu entwickeln. Sechs ML-Ansätze, darunter Rpart, Elastic Net, GBM, Random Forest, GLMboost und die durch maschinelles Lernen erweiterte CoxPH-Methode, wurden zur Entwicklung von Risikovorhersagemodellen eingesetzt. Das Modell wurde anhand eines Datensatzes von 1954 ESCC-Patienten mit 27 klinischen Merkmalen trainiert und anhand eines Datensatzes von 487 ESCC-Patienten validiert. Die Unterscheidungsleistung der Modelle wurde anhand des Konkordanzindex (C-Index) bewertet. Für die Risikostratifizierung und klinische Bewertung wurde das leistungsstärkste Modell verwendet. Die Studie ergab, dass N-Stadium, T-Stadium, Operationsrand, Tumorgrad, Tumorlänge, Geschlecht, MPV, AST, FIB und Mg die wichtigen Merkmale für das Überleben von ESCC-Patienten sind. Das durch maschinelles Lernen erweiterte CoxPH-Modell, Elastic Net und Random Forest zeigten eine ähnliche Leistung bei der Vorhersage des Sterblichkeitsrisikos von ESCC-Patienten und übertrafen GBM, GLMboost und Rpart. Die aus dem CoxPH-Modell abgeleiteten Risikoscores stratifizierten ESCC-Patienten effektiv in Niedrig-, Mittel- und Hochrisikogruppen mit deutlich unterschiedlichen 3-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeiten (OS) von 80,8 %, 58,2 % bzw. 29,5 %. Diese Risikostratifizierung wurde auch in der Validierungskohorte beobachtet. Darüber hinaus zeigte das Risikomodell eine größere Unterscheidungsfähigkeit und einen größeren Nettonutzen als die 8. Stufe des AJCC, was auf sein Potenzial als prognostisches Instrument zur Vorhersage von Überlebensereignissen und zur Steuerung der klinischen Entscheidungsfindung schließen lässt. Auch der klassische Algorithmus der CoxPH-Methode erwies sich für interpretative Studien als ausreichend gut.

Speiseröhrenkrebs (EC) ist eine der tödlichsten bösartigen Erkrankungen weltweit mit extrem aggressivem Charakter und geringer Überlebensrate. Laut weltweiter Krebsstatistik gab es im Jahr 2018 schätzungsweise 572.000 neue Fälle und 509.000 Todesfälle1. In China ist das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) der vorherrschende histologische Typ und macht etwa 90 % der Fälle aus. ESCC zeichnet sich durch ein schnelles Fortschreiten und eine schlechte Prognose aus2,3, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 15,3 % in fortgeschrittenen Stadien4. Trotz der Fortschritte bei chirurgischen Techniken und der Einführung multimodaler Therapien in den letzten Jahren bleibt die Prognose des ESCC unbefriedigend5. Bestimmte Biomarker zur Vorhersage der ESCC-Prognose könnten eine grundlegende Rolle bei der klinischen Behandlung jedes Patienten spielen und wichtige Auswirkungen auf die Wahl der optimalen medizinischen Therapie für die Sekundärprävention haben6,7,8,9. Allerdings fehlen derzeit wirksame Werkzeuge für den klinischen Alltag. Daher besteht ein dringender Bedarf, neue prognostische Biomarker zu identifizieren oder ein integriertes Vorhersagemodell für die klinische Vorhersage zu entwickeln.

Klinische Vorhersagemodelle, die klinisch-pathologische Parameter, Laborindizes und Überlebensergebnisse unter Verwendung von Big Data aus großen Patientenkohorten integrieren, haben das Potenzial, die klinische Entscheidungsfindung und therapeutische Prognosen zu leiten10,11,12. Trotz erheblicher Bemühungen, die Prognose des ESCC zu erforschen, sind die aktuellen Prognosemodelle nach wie vor unvollkommen13,14,15,16. Frühere Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf die prognostische Bewertung einer kleinen Anzahl klinischer Indikatoren mithilfe univariater und multivariater Analysen14,15,16,17. Darüber hinaus wurden die meisten ESCC-Vorhersagemodelle mithilfe traditioneller statistischer Ansätze wie der CoxPH-Regression oder der logistischen Regression entwickelt, ohne dass geeignete Bewertungsmechanismen zur Bestimmung des leistungsstärksten Modells vor der Modellerstellung vorhanden waren13,14,15,16,17. Darüber hinaus sind die Stichprobengrößen und bewerteten Prädiktoren in diesen Studien häufig begrenzt, was zu einer schlechten Reproduzierbarkeit der Modellleistung und unzureichenden Beweisen für klinische Anwendungen führt14,15,16,17. Daher besteht die Notwendigkeit, umfassendere und reproduzierbarere Vorhersagemodelle für ESCC zu entwickeln, die in der klinischen Praxis effektiv eingesetzt werden können.

Das Aufkommen des maschinellen Lernens hat eine mögliche Lösung für das Problem der schlechten Reproduzierbarkeit bei der Entwicklung klinischer Vorhersagemodelle auf der Grundlage komplexer klinischer Informationen dargestellt18. Maschinelles Lernen ist ein interdisziplinäres Gebiet, das Informatik und Computerstatistik kombiniert, um die Effizienz der Krankheitsprognose und therapeutischen Entscheidungsfindung zu verbessern. Ansätze des maschinellen Lernens können einige der Einschränkungen aktueller Analysemethoden überwinden, indem sie Computeralgorithmen verwenden, um mehrdimensionale Variablen zu verarbeiten, nichtlineare Beziehungen zwischen klinisch-pathologischen Merkmalen und Ergebnissen zu identifizieren und präzisere Vorhersagemodelle effizienter zu entwickeln11,19. Algorithmen, die auf maschinellem Lernen basieren, werden in der Medizin häufig eingesetzt, insbesondere bei der Vorhersage und Prognose von Krebserkrankungen18. Beispielsweise entwickelten Abuhelwa et al.10 ein maschinelles Lernmodell zur Überlebensvorhersage bei Patienten mit Urothelkrebs (UC), die mit Atezolizumab behandelt wurden. Dabei stellte sich heraus, dass das GBM-Modell andere Modelle wie CoxBoost, Random Forest und GLM bei der Vorhersage des Überlebens der Patienten übertraf . D'Ascenzo et al.11 entwickelten außerdem einen PRAISE-Score auf der Grundlage von vier Modellen des maschinellen Lernens für die Vorhersage von Gesamttod, Myokardinfarkt und schweren Blutungen ein Jahr nach der Entlassung.

Die Entwicklung eines genauen Vorhersagemodells ist für die klinische Entscheidungsfindung von entscheidender Bedeutung. Der Schlüssel dazu liegt in der Identifizierung des Algorithmus mit der besten Leistung. Bisher wurden in keiner Studie maschinelle Lernalgorithmen mit Laborindikatoren eingesetzt, um die Prognose bei ESCC-Patienten vorherzusagen. Daher zielt diese Studie darauf ab, ein Prognosemodell unter Verwendung von sechs verschiedenen Ansätzen des maschinellen Lernens zu entwickeln, das möglicherweise zur Erleichterung individueller Patientenmanagementstrategien eingesetzt werden könnte.

Das Ziel dieser Studie bestand darin, aufeinanderfolgende Fälle von neu diagnostizierten ESCC-Patienten zu untersuchen, die sich zwischen Januar 2009 und Dezember 2017 einer Speiseröhrenoperation im Sichuan Cancer Hospital unterzogen hatten. Die Einschlusskriterien waren wie folgt: (1) posthistologisch bestätigtes ESCC ohne Fernmetastasen, ( 2) nicht-zervikaler Speiseröhrenkrebs, (3) ohne vorherige Krebstherapie und (4) vollständige klinische Daten, Blutparameter und Follow-up-Daten. Die Ausschlusskriterien waren wie folgt: (1) andere bösartige Erkrankungen oder perioperative Mortalität in der Vorgeschichte, (2) der Hals war von Krebs befallen, (3) die Nachsorgeinformationen waren unvollständig und (4) die Nachbeobachtungszeit war kürzer als 6 Monate.

Insgesamt wurden 2441 ESCC-Patienten in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip in zwei Datensätze aufgeteilt. Die Trainingskohorte (80 %) wurde für die Modellentwicklung und Parameteroptimierung genutzt, während die Testkohorte (20 %) für die Modellvalidierung eingesetzt wurde. Alle in die Studie einbezogenen Patienten wurden gemäß dem TNM-Klassifizierungssystem der 8. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC) eingeteilt.

Zu den in Frage kommenden Fällen gehörten zu den 27 Prädiktoren klinisch-pathologische Merkmale des Patienten, Laborindikatoren und Überlebensergebnisse, die prospektiv aus medizinischen Unterlagen erfasst wurden. (1) klinisch-pathologische Merkmale: Alter, Geschlecht, Karnofsky Performance Scale (KPS)-Score, Tumorlänge, Tumorgrad, Tumorlokalisation, Gefäßinvasion, Operationsrand, Anzahl präparierter Lymphknoten (LN), Nerveninvasion, T-Stadium, N-Stadium, AJCC8. Stufe, Behandlung. Zu den primären Behandlungsoptionen gehören allein chirurgische Eingriffe, gefolgt von adjuvanter Chemotherapie (CT), Strahlentherapie (RT) und gleichzeitiger Radiochemotherapie (CCRT) nach der Operation. Zu den chirurgischen Methoden bei Speiseröhrenkrebs gehören Endoskopoperationen (Thorakoskopie oder Laparoskopie) und Thorakotomieoperationen. Die synchronen Chemotherapieschemata für Speiseröhrenkrebs umfassen typischerweise eine Monotherapie mit platinbasierten Wirkstoffen, eine Monotherapie mit Fluorouracil, eine Kombination von Paclitaxel mit Platinwirkstoffen, eine Kombination von Cisplatin mit Fluorouracil oder Capecitabin, eine Kombination von Paclitaxel mit Fluorouracil oder Capecitabin und eine Kombination von Oxaliplatin mit Fluorouracil oder Capecitabin. (2) Laborindikatoren: Hämatokrit (HCT), mittleres Thrombozytenvolumen (MPV), Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), Monozyten (MONO), Eosinophile (EO), direktes Bilirubin (DBIL), Albumin (ALB), Aspartat Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP), Natrium (Na), Magnesium (Mg), Fibrinogen (FIB), Lymphozyten-zu-Monozyten-Verhältnis (LMR). Das vorhergesagte Ergebnis war das Gesamtüberleben (OS), das als die Zeit vom Datum der Operation bis zum Tod oder der letzten Nachuntersuchung definiert wurde. Die Vorhersagefähigkeit des Modells wurde in 1, 3 und 5 Jahren bewertet.

Zur Variablenfilterung wurden die LASSO-Regularisierung und die univariable Cox-Regressionsanalyse verwendet. Die LASSO-Regularisierung könnte die Absolutwerte einiger Koeffizienten in Richtung Null belasten, sodass weniger wichtige Merkmale aus dem Modell entfernt werden. Diese Methode hat sich für die Merkmalsauswahl bei Problemen mit einer großen Anzahl von Kovariaten als nützlich erwiesen. Für die anschließende Modellentwicklung wurden Variablen mit p-Werten von weniger als 0,05 in univariablen Cox-Analysen verwendet. Die Rangfolge jedes Merkmals wurde unter Verwendung der Permutationswichtigkeit berechnet, und die optimalen Merkmale wurden nach Optimierung der Modellparameter mit 10-facher Kreuzvalidierungs-Neuabtastung unter Verwendung der sequentiellen Rückwärtssuchmethode aus dem endgültigen Modell extrahiert. Wenn das Permutieren der Werte eines Merkmals die Unterscheidungskraft des Modells verringert, wird dies als wichtig erachtet, da das Modell bei der Vorhersage stark auf dieses Merkmal angewiesen ist. Die hochrangigen Merkmale werden als relevanter angesehen und diejenigen mit niedrigem Rang könnten ausgeschlossen werden.

Sechs Algorithmen für maschinelles Lernen, darunter rekursive Partitionierung und Regressionsbäume (Rpart), regulierte verallgemeinerte lineare Modelle mit elastischem Netz (Elastic Net), Gradient Boosted Machine (GBM), Random Survival Forest (randomForestSRC), Gradient Boosting mit komponentenweisen linearen Modellen (GLMboost), und Techniken des maschinellen Lernens mit erweiterten Cox-Proportional-Hazards (CoxPH) wurden verwendet, um Modelle anzupassen, die Überlebensergebnisse vorhersagten. Rpart ist ein auf rekursiver Partitionierung basierender Klassifizierungs-, Regressions- und Überlebensbaum-Algorithmus, der durch rekursive binäre Partitionierung des Datensatzes eine Baumstruktur generiert und jeder Blattknoten eine Kategorie oder einen numerischen Wert darstellt. Bei der Erstellung des Entscheidungsbaums berücksichtigt Rpart mehrere Partitionsvariablen und -punkte sowie die Bereinigung, sodass das generierte Modell eine bessere Generalisierungsfähigkeit und Vorhersagefähigkeit aufweist20. Die Elastic-Net-Regularisierung ist eine flexible Lösung zwischen Ridge und Lasso, da sie sowohl L1- als auch L2-Strafen unter einem Parameter namens Alpha kombiniert. Diese Methode bietet die Stärke beider Arten der Regularisierung, da das Lasso die Merkmalsauswahl und Interpretierbarkeit optimiert, während Ridge den Gruppierungseffekt ermöglicht21. GBM ist ein auf Entscheidungsbäumen basierender Ensemble-Lernalgorithmus, der die Vorhersagefähigkeit des Modells durch iteratives Training einer Reihe von Entscheidungsbäumen verbessert. GBM schneidet bei vielen maschinellen Lernaufgaben gut ab, einschließlich Klassifizierung, Regression und Überleben22. Random Survival Forests ist ein maschineller Lernalgorithmus, der zur Überlebensanalyse verwendet wird. Es handelt sich um eine Erweiterung des Random-Forest-Algorithmus und wird verwendet, um die Überlebenszeit eines Individuums auf der Grundlage einer Reihe von Prädiktorvariablen vorherzusagen. Es bietet mehrere Vorteile gegenüber anderen Überlebensanalysemethoden. Sie sind in der Lage, hochdimensionale Daten zu verarbeiten und komplexe nichtlineare Beziehungen zwischen den Prädiktorvariablen und dem Überlebensergebnis zu erfassen. Sie sind auch in der Lage, mit fehlenden Daten und Zensur umzugehen, was bei Überlebensanalysen häufig vorkommt23. GLMBoost ist ein auf einem Gradientenverstärkungsbaum basierender Regressions- und Klassifizierungsalgorithmus, der das generalisierte lineare Modell (GLM) als Basismodell verwendet. GLMBoost verwendet einen Gradienten-Boosting-Algorithmus, um die Vorhersagekraft des zugrunde liegenden Modells schrittweise zu verbessern und gleichzeitig die Modellkomplexität durch Regularisierung zu kontrollieren. Ein Vorteil von GLMBoost besteht darin, dass es eine Vielzahl von Datentypen verarbeiten kann, einschließlich kategorialer und kontinuierlicher Variablen. Es ist auch in der Lage, mit fehlenden Daten umzugehen, was in realen Datensätzen ein häufiges Problem darstellt24. Die Cox-Proportional-Hazards-Regression (CoxPH) ist eine Methode, die in der Überlebensanalyse verwendet wird, um die Auswirkung eines Faktors auf die Überlebenszeit abzuschätzen. Das CoxPH-Modell geht davon aus, dass die proportionale Gefährdung konstant ist, also die Wirkung eines Faktors über den gesamten Beobachtungszeitraum konstant ist. Mit dem CoxPH-Modell kann das Auftreten von Krankheit, Tod, Arbeitslosigkeit und anderen Ereignissen analysiert werden.

Die Optimierung der Hyperparameter für jedes Modell wurde mithilfe einer Rastersuche mit fünffacher Kreuzvalidierung im mlr3tuning-Paket durchgeführt. Der Suchraum von Hyperparametern wurde vom Paradox-Paket erstellt. Jeder Hyperparameterbereich wurde erstellt und umfassend angepasst, um die Vorhersageleistung der Modelle zu verbessern und sicherzustellen, dass sie gut zu den Daten passen. Die spezifischen Hyperparameter für jedes Modell sind in Tabelle S1 aufgeführt. Die spezifische Bedeutung der einzelnen Parameter finden Sie in den Paketen rpart, gbm, glmnet, randomForestSRC und glmboost. Die Modellleistung wurde anhand der Lernmetriken des durchschnittlichen Konkordanzindex (C-Index) des Trainingssatzes mithilfe einer Rastersuche mit 5-facher Kreuzvalidierung, die 20 Mal wiederholt wurde, bewertet, und das Modell mit der besten Leistung wurde für weitere Untersuchungen ausgewählt. Das mlr325-Paket wurde für die Modellentwicklung und Modellimplementierung des maschinellen Lernens verwendet.

Der Risikoscore des endgültigen Modells wurde berechnet, um Patienten in drei Risikogruppen (niedrig, mittel und hoch) einzuteilen, wobei die Schwellenwerte klinisch bedeutsame Risikogradienten widerspiegeln. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten wurden mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven mit dem R-Paket „Survminer“ bei verschiedenen Patientengruppen bewertet. Die ROC-Kurve (Time Receiver Operating Characteristic), der AUC-Wert (Area Under ROC Curve), die Kalibrierungskurve und die Entscheidungskurvenanalyse (DCA) wurden verwendet, um den Zugang zur klinischen Anwendung zu ermöglichen.

Die Merkmale des Patienten wurden als Anzahl (%) für kategoriale Variablen und als Median (Interquartilbereich [IQR]) bzw. Mittelwert ± Standardabweichung (SD) für kontinuierliche Variablen beschrieben. Kategoriale Variablen wurden gegebenenfalls mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen. Der t-Test wurde zwischen parametrischen kontinuierlichen Variablen durchgeführt, während der Mann-Whitney-Test oder Kruskal-Wallis-Test für nichtparametrische Variablen durchgeführt wurde. Alle statistischen Analysen wurden mit R-Software 4.1.3 (https://www.r-project.org/) durchgeführt und ein zweiseitiger p-Wert <0,05 wurde als Hinweis auf statistische Signifikanz angesehen.

Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Sichuan Cancer Hospital (Grant-Nr. SCCHEC-02-2020-015) genehmigt und in Übereinstimmung mit den Leitlinien für gute klinische Praxis und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Aufgrund des retrospektiven Designs der Studie verzichtete die Ethikkommission des Sichuan Cancer Hospital auf das Erfordernis der Einwilligung nach Aufklärung.

2441 ESCC-Patienten wurden gemäß Einschluss- und Ausschlusskriterien aufgenommen. 1954 Patienten wurden der Trainingskohorte und 487 Patienten der Validierungskohorte zugeordnet (Tabelle 1). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten betrug 62,0 Jahre (Bereich 34–90 Jahre), und die meisten Patienten waren männlich (81,6 %). Die mittlere Nachbeobachtungszeit des OS betrug 28,23 Monate (Bereich: 6,10–115,3 Monate).

Um eine Überanpassung oder Unsicherheit im Modell zu verhindern, haben wir vor der Entwicklung des Modells zunächst die Korrelation zwischen kontinuierlichen Variablen mit der Spearman-Methode untersucht. Wir haben ein leichtes Kollinearitätsproblem zwischen Variablen beobachtet, wie in Abbildung S1 dargestellt. Anschließend nutzten wir die LASSO-Regression, um die optimalen Merkmale zu bestrafen und auszuwählen, weniger wichtige Merkmale aus dem Modell zu entfernen und die Korrelation zwischen Variablen zu verringern. Letztendlich wurden 22 Variablen für die Modellerstellung mit einem optimalen lambda.min von 0,00805 ausgewählt, wie in Abb. 1 dargestellt. Die anschließende univariate COX-Regressionsanalyse identifizierte 14 signifikante Faktoren für die Vorhersage des Gesamtüberlebens der Patienten, darunter Geschlecht, KPS-Score, Tumorlänge, Tumorgrad, Operationsrand, Gefäßinvasion, Nerveninvasion, T-Stadium, N-Stadium, MPV, AST, Na, Mg und FIB (Tabelle S2). Daher wurden diese 14 Variablen für die anschließende Modellentwicklung ausgewählt.

Merkmalsauswahl der Patientenindikatoren durch die LASSO-Regularisierung: (A) Die Beziehung zwischen LASSO-Strafe und Änderung des Regressionskoeffizienten; (B) Kreuzvalidierungsdiagramm der Partial-Likelihood-Abweichungskurve mit Log(λ)-Wert bei der Merkmalsauswahl; (C) Die Koeffizienten der Merkmalsparameterschätzung bei der LASSO-Regularisierung; (D) Variables Korrelationsdiagramm klinischer Merkmale im LASSO-Regressionsalgorithmus.

Sechs verschiedene Überlebensanalysealgorithmen wurden verwendet, um die Entwicklung im Trainingssatz zu modellieren. Der hyperparametrische Suchraum und die Optimierungsergebnisse sind in Tabelle S1 aufgeführt. Die Unterscheidungsleistung der entwickelten Modelle wurde anhand des durchschnittlichen C-Index mithilfe einer Rastersuche mit fünffacher Kreuzvalidierung und 20-maliger Wiederholung bewertet. Die Ergebnisse sind in Abb. 2 und Tabelle 2 dargestellt und zeigen, dass das durch maschinelles Lernen erweiterte CoxPH-Modell, Elastic Net und Random Forest eine ähnliche Leistung bei der Modellkreuzvalidierung mit einem C-Index von 0,731 aufweisen. Darüber hinaus ist ihre Vorhersageleistung der von GBM, GLMboost und Rpart überlegen. Angesichts der Bedeutung der Modellinterpretierbarkeit haben wir letztendlich den klassischen Algorithmus der CoxPH-Regression als letzte Methode für weitere Untersuchungen ausgewählt.

Vorhersageleistung für den Sechs-Überlebens-Analysealgorithmus. (A) Der C-Index-Wert wurde für jede Methode mithilfe verschachtelter 5 × 20-Kreuzvalidierungen berechnet. (B) Das Konfidenzintervall des C-Index-Werts für jede Methode unter Verwendung verschachtelter 5 × 20 Kreuzvalidierungen.

Als nächstes verwendeten wir die Permutationswichtigkeitsmethode, um die Rangfolge von 14 Variablen zu berechnen, die aus der univariaten Cox-Regressionsanalyse ausgewählt wurden. Die Ergebnisse sind in Abb. 3 dargestellt. N-Stadium, T-Stadium, Operationsrand, MPV und AST wurden identifiziert als die fünf wichtigsten Prädiktoren für die Vorhersage von Überlebensereignissen. Die optimalen Modellmerkmale wurden extrahiert, nachdem die Modellparameter mit einer zehnfachen Kreuzvalidierungs-Resampling-Methode unter Verwendung der sequentiellen Rückwärtssuchmethode optimiert wurden. Die letzten 10 Merkmale, die für die Erstellung des CoxPH-Modells ausgewählt wurden, waren N-Stadium, T-Stadium, Operationsrand, MPV, AST, Tumorgrad, Geschlecht, FIB, Tumorlänge und Mg.

Die geordnete Wichtigkeit der Kandidatenvariablen.

Um den Einfluss jedes Prädiktors auf das Mortalitätsrisiko im CoxPH-Modell abzuschätzen, zeigen wir die marginalen Auswirkungen jedes Faktors in Abbildung S2. Unsere Ergebnisse zeigen, dass T-Stadien und N-Stadien bedeutende Risikofaktoren im CoxPH-Modell sind, wobei das Mortalitätsrisiko mit höheren T- und N-Stadien zunimmt. Frauen weisen ein geringeres Sterberisiko auf als Männer. Positive Operationsränder und ein schlechter Tumorgrad erhöhen das Mortalitätsrisiko. Darüber hinaus sind im Modell niedrigere MPV- und Mg-Werte sowie höhere Tumorlängen-, AST- und FIB-Werte mit einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden.

Mit 10 prognostischen Merkmalen wurden die Patienten in geschätzte Risikodezile stratifiziert. Wir beobachteten ähnliche Überlebensverteilungen für drei Risikoscores und stratifizierten die Dezile der Ereigniswahrscheinlichkeit auf der Grundlage der damit verbundenen Risiken in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko. Das erste bis vierte Dezil wurden als Untergruppen mit geringem Risiko eingestuft, wobei der Prozentsatz der beobachteten Todesfälle deutlich unter 25 % lag. Das achte bis zehnte Dezil wurde als Untergruppe mit hohem Risiko eingestuft, wobei der Prozentsatz der beobachteten Todesfälle über 50 % lag. Die übrigen Gruppen wurden in Gruppen mit mittlerem Risiko (fünftes bis siebtes Dezil) stratifiziert (Abb. 4A, B).

Die Überlebensvorhersageleistung des durch maschinelles Lernen erweiterten CoxPH-Modells. (A) Der Prozentsatz der beobachteten Todesfälle gemäß Dezilen der Ereigniswahrscheinlichkeit. (B) Drei Risikogruppen wurden nach ähnlichen Mustern der Überlebensverteilung geschichtet. Kaplan-Meier-Kurven schätzten die Überlebenswahrscheinlichkeiten in den Trainings- (C) und Validierungskohorten (D). Zeit-ROC-Kurven verglichen die Leistung des Risikomodus nach 1,3 und 5 Jahren Nachbeobachtungszeit in den Trainings- (E) und Validierungskohorten (F).

Kaplan-Meier-Kurvendiagramme der Überlebenswahrscheinlichkeiten zeigten signifikante Unterschiede in den Überlebensraten zwischen den Untergruppen mit hohem, mittlerem und niedrigem Risiko sowohl in der Trainings- als auch in der Validierungskohorte (Abb. 4C, D, alle p < 0,0001). Die Risikostratifizierung prognostizierte eine 3-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 80,8 %, 58,2 % bzw. 29,5 % für Untergruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko in der Trainingskohorte und 75,4 %, 48,8 % bzw. 26,9 %. in der Validierungskohorte. Darüber hinaus prognostizierte die Risikostratifizierung eine 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 70,6 %, 45,6 % bzw. 18,7 % für Untergruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko in der Trainingskohorte und 65,3 %, 27,9 %. und 11,0 % in der Validierungskohorte (Tabelle 3). Die AUC-Werte für das 1-, 3- und 5-Jahres-Gesamtüberleben betrugen 0,760, 0,735 bzw. 0,746 in der Trainingskohorte, und eine ähnliche Unterscheidungsleistung wurde in der Validierungskohorte mit AUC-Werten von 0,725, 0,720 und beobachtet 0,752 für das 1-, 3- bzw. 5-Jahres-Gesamtüberleben (Abb. 4E,F).

Wir haben die Leistung des Risikomodells weiter bewertet, indem wir die fünf wichtigsten Merkmale (N-Stadium, T-Stadium, chirurgischer Rand, MPV, AST) aus den Ergebnissen der Permutationsbedeutung für die Modellentwicklung ausgewählt haben. Unsere Ergebnisse zeigen, dass das CoxPH-Risikomodell einen erheblichen Vorteil gegenüber der Kombination dieser Top-5-Merkmale sowie einzelner Merkmale wie N-Stadium (0,681), T-Stadium (0,642), Operationsrand (0,535) und MPV (0,576) aufweist. und AST (0,519) (Abb. 5).

ROC-Kurven zur Bewertung der Leistungsfähigkeit von Risikomodellen und anderen Indikatoren für die Überlebensprognose von ESCC-Patienten.

Das durch maschinelles Lernen erweiterte CoxPH-Risikomodell weist eine hervorragende Vorhersageleistung für Überlebensereignisse auf. Es bleibt jedoch unklar, ob das Modell in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann. Daher haben wir die C-Index-Werte zwischen dem Risikomodell und der 8. Stufe des AJCC mithilfe einer fünffachen Kreuzvalidierung mit 200 Wiederholungen verglichen. Zusätzlich verwendeten wir Kalibrierungsdiagramme und DCA-Kurven, um den klinischen Nutzen des Modells zu bewerten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Risikomodell gegenüber der 8. AJCC-Stufe für alle Patienten sowohl in der Trainings- als auch in der Validierungskohorte eine überlegene Unterscheidungsfähigkeit und einen Nettonutzen aufweist (Abb. 6). Die Kalibrierungskurve zeigte eine gute Übereinstimmung zwischen Vorhersagen und tatsächlichen Beobachtungen für die Wahrscheinlichkeit des 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebens (Abb. 7).

Die C-Index- und Entscheidungskurvenanalysen wurden durchgeführt, um die Leistung zwischen dem Risikoscore und der 8. AJCC-Stufe zu vergleichen. Die C-Index-Werte der Risikobewertung und der AJCC8. Stufe in Trainings- (A) und Validierungskohorten (B) unter Verwendung einer fünffachen Kreuzvalidierung mit 200 Wiederholungen; Der Nettovorteil des Risikomodells und der 8. AJCC-Stufe in Trainings- (C) und Validierungskohorten (D) mithilfe von Entscheidungskurvenanalysen.

Die Kalibrierungskurve zur Vorhersage des Patientenüberlebens nach 1 Jahr (A), 3 Jahren (B) und 5 Jahren (C) in der Trainingskohorte und nach 1 Jahr (D), 3 Jahren (E) und 5 Jahren (F) in der Validierungskohorte.

Im Allgemeinen können sich Behandlungsoptionen auf die Gesamtüberlebensrate von Patienten auswirken. Um die Auswirkungen verschiedener Behandlungsmodalitäten auf das Gesamtüberleben von Patienten mit ESCC zu klären, haben wir die Gesamtüberlebensergebnisse verschiedener Behandlungsuntergruppen bei Patienten mit alleiniger chirurgischer Intervention, CT-, RT- und CCRT-Behandlung ausgewertet. Wir fanden jedoch keine signifikanten Unterschiede in den Gesamtüberlebensraten zwischen den verschiedenen Behandlungsuntergruppen (Abbildung S3). Darüber hinaus untersuchten wir die Überlebensergebnisse von ESCC-Patienten, die nur einen chirurgischen Eingriff erhielten, weiter und stellten fest, dass die Gesamtüberlebensrate von ESCC-Patienten, die sich einer endoskopischen Behandlung unterzogen, höher war als die von Patienten, die sich einer chirurgischen Thorakotomie-Resektion unterzogen (Abbildung S4). Darüber hinaus untersuchten wir auch den Einfluss der Chemotherapie auf das Gesamtüberleben von ESCC-Patienten, die sich einer Operation unterzogen hatten, und fanden keine signifikanten Unterschiede in den Gesamtüberlebensraten zwischen den verschiedenen Chemotherapie-Untergruppen (Abbildung S5). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich ESCC-Patienten, die sich einer endoskopischen Behandlung unterzogen haben, möglicherweise in einem früheren Stadium des Tumors befinden oder mildere Symptome aufweisen, während sich Patienten, die eine Thorakotomie benötigen, möglicherweise in einem fortgeschrittenen Stadium des Tumors befinden. Die Patienten, die eine Thorakotomie erhalten haben, können von einer adjuvanten Strahlentherapie oder Chemotherapie profitieren, um ihre Gesamtüberlebensergebnisse zu verbessern und ähnliche Ergebnisse wie bei einem alleinigen chirurgischen Eingriff zu erzielen.

Ansätze des maschinellen Lernens bieten eine technologische Innovation für die personalisierte Risikobewertung11. In dieser Studie nutzten wir hochwertige klinische und Labordaten einer Kohorte von 2441 ESCC-Patienten, um Vorhersagemodelle für das Überleben von ESCC-Patienten zu entwickeln und zu bewerten. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das durch maschinelles Lernen erweiterte CoxPH-Modell die beste Leistung für die Vorhersage des Gesamtüberlebens bei ESCC-Patienten zeigte. Die aus dem CoxPH-Modell abgeleiteten Risikoscores teilten ESCC-Patienten effektiv in drei prognostische Risikogruppen mit unterschiedlichen Überlebensereignissen ein. Diese klinisch bedeutsamen Risikoscores zeigten hervorragende Unterscheidungsfähigkeiten und übertrafen die 8. Stufe von TNM AJCC bei der Vorhersage der Mortalitätsrisiken der Patienten. Die genaue Vorhersage von Mortalitätsrisiken bei ESCC-Patienten bleibt ein ungedeckter Bedarf, und unseres Wissens ist dies die erste Studie, die die Leistung verschiedener maschineller Lernalgorithmen für die Entwicklung und Validierung von Überlebensvorhersagemodellen bei ESCC-Patienten vergleicht.

Der Einsatz von maschinellem Lernen zur Analyse großer Datenmengen bietet erhebliche Vorteile bei der Assimilation und Auswertung komplexer Gesundheitsdaten12, und eine genaue Prognose des Überlebens von Krebspatienten ist für die therapeutische Entscheidungsfindung und das Therapiemanagement von entscheidender Bedeutung10,26,27. Während die meisten auf maschinellem Lernen basierenden Modelle für die Krebsdiagnose und Risikobewertung eingesetzt wurden, war ihre Anwendung bei der Überlebensvorhersage begrenzt28. Darüber hinaus basieren die meisten auf maschinellem Lernen basierenden Überlebensanalysen auf Genexpressionsdaten aus Datenbanken wie dem Cancer Genome Atlas (TCGA)18,29 oder Multi-Omics-Daten30, wobei nur wenige Studien hochdimensionale Überlebensdaten aus der realen Welt verwenden31,32 , wodurch ihre Anwendbarkeit auf die aktuelle Praxis eingeschränkt wird. Aktuelle Forschungen von Abuhelwa et al.10 zeigten die Machbarkeit und Wirksamkeit von auf maschinellem Lernen basierenden Ansätzen zur Überlebensvorhersage bei Patienten mit Urothelkrebs, die mit Atezolizumab behandelt wurden. In dieser Studie verwendeten wir sechs Algorithmen für maschinelles Lernen, um ein Prognosemodell für 27 klinische Variablen bei ESCC-Patienten zu entwickeln, und stellten fest, dass das durch maschinelles Lernen erweiterte CoxPH-Modell, Elastic Net und Random Forest eine ähnliche und hervorragende Leistung bei der Vorhersage des Überlebens von ESCC-Patienten aufweisen und übertraf die Modelle GBM, GLMboost und Rpart. Daher sind auf maschinellem Lernen basierende Ansätze zur Vorhersage des Überlebens von ESCC-Patienten machbar und effektiv, und die klassischen Algorithmen der CoxPH-Methode bleiben für interpretative Studien ausreichend gut.

Basierend auf Forschungsbemühungen zur Untersuchung von Überlebensprädiktoren wurden mehrere Indikatoren oder Scores entwickelt, um das Risiko und die Behandlung von ESCC-Patienten abzuschätzen13,15,16,33. Frühere Studien haben verschiedene Faktoren identifiziert, die mit einem schlechten Gesamtüberleben verbunden sind, darunter ein höheres NLR- und C-reaktives Protein-zu-Albumin-Verhältnis (CAR), perineurale Invasion, pathologisches Stadium, unvollständige Resektion und neoadjuvante Therapie33,34. Wir bestätigten außerdem, dass ein niedriger präoperativer Serumnatriumspiegel15 und ein niedriger MPV35-Wert wichtige Risikofaktoren für das Gesamtüberleben bei ESCC-Patienten waren und dass der Gerinnungsindex, der PLT, MPV und FIB festlegte, Patienten mit den 3-Jahres-OS-Raten für die Patienten in drei Risikogruppen einteilen konnte Die Gruppen mit geringem, mittlerem und hohem Risiko waren jeweils 63,5 %, 55,5 % und 43,1 %13. In dieser Studie identifizierten wir N-Stadium, T-Stadium, Operationsrand, MPV, AST, Tumorgrad, Geschlecht, FIB, Tumorlänge und Mg als die wichtigsten Merkmale für die Vorhersage von Überlebensereignissen. Höhere T- und N-Stadien, positive Operationsränder und ein schlechter Tumorgrad waren mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden, während Frauen ein geringeres Mortalitätsrisiko haben als Männer. Darüber hinaus waren niedrigere MPV- und Mg-Werte sowie höhere Tumorlängen-, AST- und FIB-Werte mit einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden. Die Überwachung dieser klinischen Routineindikatoren kann dabei helfen, das prognostische Risiko vorherzusagen und klinische Managementstrategien für ESCC-Patienten zu unterstützen. Einige frühere Ergebnisse können jedoch aufgrund kleiner Stichprobengrößen oder unterschiedlicher Methoden verzerrt sein36. Dennoch haben CoxPH-Risikoscores, die aus maschinellen Lernprozessen und großen aktuellen Patientenkohorten abgeleitet werden, das Potenzial, die Mängel bestehender Prädiktoren zu überwinden.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf, die anerkannt werden sollten. Erstens handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie, und die in die Studie einbezogene Bevölkerung konzentriert sich hauptsächlich auf die asiatische Bevölkerung, was möglicherweise zu Selektionsverzerrungen bei der Modellbildung führen könnte. Darüber hinaus war der Endpunkt unserer Studie das Gesamtüberleben, und der Vorhersagewert für das progressionsfreie Überleben oder das krankheitsfreie Überleben bleibt unbekannt. Daher erfordert die Effizienz dieses Modells eine weitere systematische Validierung an größeren Kohorten durch multizentrische Studien. Zusammenfassend haben wir ein Risikomodell für maschinelles Lernen entwickelt und validiert, das als Prognoseinstrument zur Vorhersage des Überlebens von ESCC-Patienten dienen kann. Darüber hinaus sind die klassischen Algorithmen der CoxPH-Methode nach wie vor ausreichend gut für interpretative Studien, und auf maschinellem Lernen basierende Ansätze sind möglich, um die Optimierung der Krankheitsprognose und der klinischen Entscheidungsfindung zu verbessern.

Die Autoren erklären, dass alle für diese Studie generierten oder analysierten Daten in der Arbeit und den Zusatzinformationen verfügbar sind. Weitere Rohdaten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Forschung wurde vom Sichuan Provincial Cadre Health Research Project (Chuan Gan Yan 2022–802) finanziert; das Sichuan Science and Technology Program, China (2021JDRC0152, 2022YFS0006, 2023YFS0488, 2023YFQ0055); Projekt des Chengdu Science and Technology Bureau (2021-YF05-01792-SN).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Kaijiong Zhang und Bo Ye.

Abteilung für klinisches Labor, Sichuan Clinical Research Center for Cancer, Sichuan Cancer Hospital & Institute, Sichuan Cancer Center, Angegliedertes Krebskrankenhaus der University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, China

Kaijiong Zhang, Bo Ye, Lichun Wu, Sujiao Ni und Dongsheng Wang

Abteilung für Radioonkologie, Klinisches Forschungszentrum für Krebs in Sichuan, Sichuan Cancer Hospital & Institute, Sichuan Cancer Center, Angegliedertes Krebskrankenhaus der University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, China

Qifeng Wang

Abteilung für Onkologie, Tongji-Krankenhaus, Tongji Medical College, Huazhong-Universität für Wissenschaft und Technologie, Wuhan, China

Yang Li & Peng Zhang

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ZKJ und WDS konzipierten das Projekt und gestalteten die Studie. ZKJ, WDS und WQF haben das Experiment entworfen. YB, WLC und NSJ haben die Daten gesammelt. ZKJ hat das Manuskript geschrieben. ZKJ, YL, PZ, WDS und WQF diskutierten und überarbeiteten das Manuskript. Alle Autoren haben die endgültige Version zur Veröffentlichung gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Qifeng Wang, Peng Zhang oder Dongsheng Wang.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Zhang, K., Ye, B., Wu, L. et al. Auf maschinellem Lernen basierende Vorhersage der Überlebensprognose bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus. Sci Rep 13, 13532 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40780-8

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Eingegangen: 19. September 2022

Angenommen: 16. August 2023

Veröffentlicht: 19. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40780-8

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